A Mass Effect: Andromedát a fejlesztők az első epizód szellemi örököseként emlegetik, ezáltal újra nagy hangsúlyt kapott benne a felfedezés. Shepard immár a múlté, több száz évvel járunk a Kaszás-invázió után. Hősünk, Ryder egy felfedező, aki az Androméda-galaxisba érkezik Tempest nevű űrhajóján, hogy új lakhelyet találjon az emberiségnek.