A Civilization 6 több területen is változtat a jól ismert játékmeneten. Az egyik legfontosabb mindenképpen az, hogy a civilizációnk fejlődése nem kapcsolódik szigorúan a tudományhoz, ami a gyakorlatban azt jelenti, hogy a fejlődésre és az új vívmányok felfedezésére gyakorlat útján van módunk. Falat akarsz? Építs bányát! Hajóznál? Leszel szíves várost telepíteni a partra, amivel nem mellesleg bónuszok járnak.